Cos'è l'autofagia?

Come funziona l'autofagia

L'autofagia è regolata da un gruppo di geni chiamati geni correlati all'autofagia (ATG) che orchestrano la formazione di strutture specializzate all'interno delle cellule. Quando l'autofagia viene attivata, una struttura a doppia membrana chiamata fagoforo si forma attorno al materiale cellulare bersaglio. Questa struttura si espande e si chiude per creare un autofagosoma, ovvero un compartimento sigillato che contiene i detriti cellulari destinati al riciclo.

L'autofagosoma si fonde poi con un lisosoma, un organello pieno di enzimi digestivi. All'interno di questa struttura combinata, chiamata autolisosoma, il materiale catturato viene scomposto in elementi di base come amminoacidi, acidi grassi e nucleotidi. Queste materie prime vengono poi rilasciate di nuovo nel citoplasma della cellula, dove possono essere riutilizzate per costruire nuove proteine, membrane e organelli. Questo processo di riciclo è particolarmente importante durante i periodi di scarsità di nutrienti, permettendo alle cellule di sostenersi usando le proprie risorse interne.

Il principale interruttore molecolare che controlla l'autofagia è un complesso proteico chiamato mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina). Quando i nutrienti sono abbondanti e mTOR è attivo, l'autofagia viene soppressa perché la cellula non ha bisogno di riciclare i propri componenti. Quando l'apporto di nutrienti cala durante il digiuno, l'attività di mTOR diminuisce e si attiva un altro enzima chiamato AMPK (proteina chinasi attivata da AMP). L'AMPK funge da sensore energetico della cellula e la sua attivazione mette in moto il macchinario autofagico per avviare il processo di pulizia.

Autofagia e digiuno intermittente

Il digiuno è lo stimolo naturale dell'autofagia più studiato. Quando ti astieni dal mangiare, il calo dei livelli di glucosio e insulina porta a una riduzione della segnalazione di mTOR e a un aumento dell'attivazione di AMPK, creando le condizioni molecolari ideali perché l'autofagia aumenti. Sebbene l'autofagia avvenga a un livello di base in tutte le cellule in ogni momento, negli studi sugli animali il digiuno aumenta notevolmente la velocità e l'ampiezza di questa manutenzione cellulare.

La tempistica dell'autofagia indotta dal digiuno varia in base al tipo di tessuto e da persona a persona. Negli studi sugli animali il fegato risponde presto durante un digiuno, e i marcatori dell'autofagia salgono soprattutto tra le 24 e le 48 ore circa. Un topo consuma le proprie riserve molto più in fretta di una persona, quindi quelle ore si possono trasferire all'essere umano solo con grande cautela. Gli studi sulle persone hanno misurato solo marcatori indiretti nel sangue o nelle cellule muscolari, con risultati contrastanti.

Negli studi su cellule e animali mangiare, in particolare proteine e carboidrati, blocca rapidamente l'autofagia riattivando mTOR e aumentando i livelli di insulina. Per questo, in questi studi, la durata del digiuno conta più della sola restrizione calorica. Si pensa che uno spuntino o una bevanda calorica durante un digiuno possano bastare a sopprimere il processo autofagico, ed è una delle ragioni per cui si ritiene che il digiuno rigoroso a sola acqua produca la risposta autofagica più forte.

Benefici dell'autofagia

• Neuroni (studi di laboratorio): nelle cellule e negli animali l'autofagia rimuove proteine mal ripiegate come la beta-amiloide e la tau, implicate nella malattia di Alzheimer, ed elimina i mitocondri danneggiati dei neuroni. Non è dimostrato che il digiuno protegga dall'Alzheimer nelle persone.
• Cancro (studi di laboratorio): nelle cellule e negli animali l'autofagia elimina organelli danneggiati e limita l'accumulo di danni che possono favorire un tumore. Nessuno studio sull'uomo mostra che il digiuno, attraverso l'autofagia, prevenga il cancro.
• Funzione immunitaria: l'autofagia svolge un ruolo diretto nella difesa immunitaria degradando i patogeni intracellulari, inclusi alcuni batteri e virus. Aiuta inoltre a regolare le risposte infiammatorie, prevenendo un'infiammazione eccessiva che può danneggiare i tessuti sani.
• Invecchiamento (studi su animali): molti degli interventi genetici e farmacologici che allungano la vita negli organismi modello agiscono almeno in parte attraverso un'autofagia potenziata. Nelle persone questo legame non è dimostrato.
• Salute metabolica: negli studi su animali l'autofagia nel fegato e nel tessuto adiposo partecipa al metabolismo dei lipidi e alla sensibilità all'insulina, e un'autofagia difettosa è stata collegata a obesità, fegato grasso e diabete di tipo 2.

Rischi e considerazioni

Sebbene l'autofagia sia un processo cellulare vitale, è possibile esagerare anche con una cosa positiva. Negli studi di laboratorio un'autofagia eccessiva o prolungata può degradare anche componenti cellulari sani e contribuire alla morte cellulare. Nelle persone i digiuni molto lunghi comportano comunque perdita di massa muscolare e altri rischi: i digiuni a sola acqua oltre le 72 ore vanno fatti solo sotto controllo medico.

Anche il rapporto tra autofagia e cancro è complesso. Mentre negli studi di laboratorio un'autofagia sana sembra proteggere dal cancro, alcuni tumori già formati possono in realtà sfruttare il macchinario autofagico per sopravvivere in condizioni di stress, usandolo per riciclare nutrienti e resistere alla chemioterapia. Chi è in trattamento oncologico dovrebbe parlare del digiuno con il proprio oncologo prima di tentare di indurre l'autofagia.

Attualmente non esiste un test clinico ampiamente disponibile per misurare i livelli di autofagia negli esseri umani vivi. La maggior parte della ricerca sulle tempistiche dell'autofagia proviene da studi su animali o da biomarcatori umani indiretti. Sebbene negli animali le prove a favore dell'autofagia indotta dal digiuno siano solide, la durata precisa del digiuno necessaria per ottenere benefici autofagici ottimali negli esseri umani rimane un'area di indagine attiva.

Domande frequenti

Quante ore di digiuno servono per attivare l'autofagia?

L'autofagia è sempre attiva a un livello di base in tutte le cellule, e si ritiene che il digiuno la aumenti. Nessuno può indicare un numero di ore affidabile per le persone. Le cifre popolari di 16, 24 o 48 ore vengono soprattutto da studi su animali e cellule, e gli studi sull'uomo hanno misurato solo marcatori indiretti nel sangue o nei muscoli, con risultati contrastanti. I digiuni più lunghi tendono a modificare un numero maggiore di questi marcatori. La tempistica varia comunque da persona a persona e a casa è impossibile verificarla.

Quali sono i segnali che l'autofagia è in corso?

Non ci sono segnali affidabili che l'autofagia sia in corso: è un processo microscopico che avviene all'interno delle singole cellule. Meno fame, più concentrazione o chetoni nel sangue indicano che stai digiunando e non dicono nulla sull'autofagia. Nelle persone l'autofagia si può studiare solo in laboratorio, su campioni di sangue o di tessuto, e anche così i risultati sono incerti.

Il caffè interrompe l'autofagia?

Il caffè nero semplice senza zucchero, panna o dolcificanti non sembra inibire l'autofagia. Anzi, alcune ricerche su modelli animali suggeriscono che i polifenoli del caffè, in particolare l'acido clorogenico, possano sostenere l'attività autofagica attraverso meccanismi indipendenti dalla restrizione calorica. Tuttavia, aggiungere calorie al caffè sotto forma di latte, zucchero, panna, burro o olio MCT può stimolare la secrezione di insulina e attivare le vie di mTOR, segnali che negli studi su cellule e animali sopprimono l'autofagia. Se il tuo obiettivo è mantenere l'autofagia durante un digiuno, limitati al caffè nero semplice o all'acqua.