Cos'è l'autofagia?

Come funziona l'autofagia

L'autofagia è regolata da un gruppo di geni chiamati geni correlati all'autofagia (ATG) che orchestrano la formazione di strutture specializzate all'interno delle cellule. Quando l'autofagia viene attivata, una struttura a doppia membrana chiamata fagoforo si forma attorno al materiale cellulare bersaglio. Questa struttura si espande e si chiude per creare un autofagosoma, ovvero un compartimento sigillato che contiene i detriti cellulari destinati al riciclo.

L'autofagosoma si fonde poi con un lisosoma, un organello pieno di enzimi digestivi. All'interno di questa struttura combinata, chiamata autolisosoma, il materiale catturato viene scomposto in elementi di base come amminoacidi, acidi grassi e nucleotidi. Queste materie prime vengono poi rilasciate di nuovo nel citoplasma della cellula, dove possono essere riutilizzate per costruire nuove proteine, membrane e organelli. Questo processo di riciclo è particolarmente importante durante i periodi di scarsità di nutrienti, permettendo alle cellule di sostenersi usando le proprie risorse interne.

Il principale interruttore molecolare che controlla l'autofagia è un complesso proteico chiamato mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina). Quando i nutrienti sono abbondanti e mTOR è attivo, l'autofagia viene soppressa perché la cellula non ha bisogno di riciclare i propri componenti. Quando l'apporto di nutrienti cala durante il digiuno, l'attività di mTOR diminuisce e si attiva un altro enzima chiamato AMPK (proteina chinasi attivata da AMP). L'AMPK funge da sensore energetico della cellula e la sua attivazione mette in moto il macchinario autofagico per avviare il processo di pulizia.

Autofagia e digiuno intermittente

Il digiuno è lo stimolo naturale dell'autofagia più studiato. Quando ti astieni dal mangiare, il calo dei livelli di glucosio e insulina porta a una riduzione della segnalazione di mTOR e a un aumento dell'attivazione di AMPK, creando le condizioni molecolari ideali perché l'autofagia aumenti. Sebbene l'autofagia avvenga a un livello di base in tutte le cellule in ogni momento, il digiuno aumenta notevolmente la velocità e l'ampiezza di questa manutenzione cellulare.

La tempistica dell'autofagia indotta dal digiuno varia in base al tipo di tessuto e ai fattori individuali. Le cellule del fegato, che sono metabolicamente attive ed esposte a molte tossine, sembrano avviare un'attività autofagica significativa relativamente presto durante un digiuno, intorno alle 16-24 ore. Le cellule cerebrali e muscolari possono richiedere digiuni più lunghi per raggiungere il picco del flusso autofagico. La ricerca su modelli animali suggerisce che l'autofagia raggiunge i suoi livelli più alti tra le 24 e le 48 ore di digiuno, con alcuni studi che indicano un'ulteriore crescita fino a 72 ore.

È importante notare che mangiare, in particolare consumare proteine e carboidrati, blocca rapidamente l'autofagia riattivando mTOR e aumentando i livelli di insulina. Per questo la durata del periodo di digiuno conta più della sola restrizione calorica. Uno spuntino o una bevanda calorica durante un digiuno possono bastare a sopprimere il processo autofagico, ed è una delle ragioni per cui il digiuno rigoroso a sola acqua produce la risposta autofagica più forte.

Benefici dell'autofagia

• Neuroprotezione: l'autofagia rimuove le proteine mal ripiegate come la beta-amiloide e la tau, implicate nella malattia di Alzheimer. Elimina inoltre i mitocondri danneggiati dai neuroni, aiutando a mantenere una sana funzione delle cellule cerebrali e riducendo lo stress ossidativo nel tessuto neurale.
• Difesa dal cancro: eliminando il DNA danneggiato e gli organelli disfunzionali, l'autofagia aiuta a prevenire l'accumulo di mutazioni che possono portare a una trasformazione maligna. Una sana funzione autofagica agisce come un sistema di controllo della qualità che riduce la probabilità che le cellule diventino cancerose.
• Funzione immunitaria: l'autofagia svolge un ruolo diretto nella difesa immunitaria degradando i patogeni intracellulari, inclusi alcuni batteri e virus. Aiuta inoltre a regolare le risposte infiammatorie, prevenendo un'infiammazione eccessiva che può danneggiare i tessuti sani.
• Longevità e anti-invecchiamento: molti degli interventi genetici e farmacologici che hanno dimostrato di prolungare la durata della vita negli organismi modello agiscono almeno in parte attraverso un'autofagia potenziata. Mantenendo la qualità cellulare e rimuovendo i danni accumulati, l'autofagia aiuta a rallentare il declino funzionale associato all'invecchiamento.
• Salute metabolica: l'autofagia nelle cellule del fegato e del tessuto adiposo contribuisce a migliorare il metabolismo dei lipidi e la sensibilità all'insulina. Un'autofagia disfunzionale è stata collegata a obesità, fegato grasso e diabete di tipo 2.

Rischi e considerazioni

Sebbene l'autofagia sia un processo cellulare vitale, è possibile esagerare anche con una cosa positiva. Un'autofagia eccessiva o prolungata, come quella derivante da digiuni molto lunghi, può portare alla degradazione di componenti cellulari sani e funzionali. Nei casi estremi, questo può contribuire a perdita di massa muscolare, soppressione immunitaria e morte cellulare. È una delle ragioni per cui i digiuni prolungati oltre le 72 ore dovrebbero essere intrapresi sotto controllo medico.

Anche il rapporto tra autofagia e cancro è complesso. Mentre un'autofagia sana aiuta a prevenire il cancro, alcuni tumori già formati possono in realtà sfruttare il macchinario autofagico per sopravvivere in condizioni di stress, usandolo per riciclare nutrienti e resistere alla chemioterapia. Chi è in trattamento oncologico dovrebbe parlare del digiuno con il proprio oncologo prima di tentare di indurre l'autofagia.

Attualmente non esiste un test clinico ampiamente disponibile per misurare i livelli di autofagia negli esseri umani vivi. La maggior parte della ricerca sulle tempistiche dell'autofagia proviene da studi su animali o da biomarcatori umani indiretti. Sebbene le prove a favore dell'autofagia indotta dal digiuno siano solide, la durata precisa del digiuno necessaria per ottenere benefici autofagici ottimali negli esseri umani rimane un'area di indagine attiva.

Domande frequenti

Quante ore di digiuno servono per attivare l'autofagia?

L'autofagia inizia a un livello di base basso in tutte le cellule in ogni momento, ma il digiuno aumenta significativamente il processo. Si ritiene che incrementi rilevanti dell'attività autofagica comincino dopo circa 16-18 ore di digiuno, con un aumento sostanziale tra le 24 e le 48 ore. La tempistica esatta varia in base al metabolismo individuale, a quanto erano piene le tue riserve di glicogeno all'inizio del digiuno, al livello di attività e alle abitudini alimentari precedenti. Si ritiene che i digiuni prolungati di 48-72 ore producano l'attività autofagica più intensa, ma anche finestre di digiuno giornaliere più brevi contribuiscono alla manutenzione autofagica di base.

Quali sono i segnali che l'autofagia è in corso?

Non ci sono sintomi fisici diretti che confermino lo svolgimento dell'autofagia, poiché è un processo microscopico che avviene all'interno delle singole cellule. Tuttavia, alcuni segnali indiretti durante il digiuno sono correlati alle condizioni metaboliche che favoriscono l'autofagia. Tra questi ci sono la riduzione della fame dopo un aumento iniziale, una sensazione di lucidità mentale o di maggiore concentrazione, lieve euforia e la presenza di chetoni negli esami del sangue o delle urine. Il passaggio metabolico dall'energia derivata dal glucosio a quella derivata dai chetoni coincide generalmente con condizioni che sostengono un'attività autofagica significativa. Detto questo, l'unico modo definitivo per misurare l'autofagia è l'analisi di laboratorio di campioni di tessuto.

Il caffè interrompe l'autofagia?

Il caffè nero semplice senza zucchero, panna o dolcificanti non sembra inibire l'autofagia. Anzi, alcune ricerche su modelli animali suggeriscono che i polifenoli del caffè, in particolare l'acido clorogenico, possano addirittura sostenere l'attività autofagica attraverso meccanismi indipendenti dalla restrizione calorica. Tuttavia, aggiungere calorie al caffè sotto forma di latte, zucchero, panna, burro o olio MCT stimola la secrezione di insulina e attiva le vie di mTOR, entrambe in grado di sopprimere l'autofagia. Se il tuo obiettivo è mantenere l'autofagia durante un digiuno, limitati al caffè nero semplice o all'acqua.